Identificato potenziale bersaglio farmacologico per infezioni, infiammazioni e malattie emolitiche

May 02, 2023

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Infezioni e altre malattie possono causare la rottura dei globuli rossi, rilasciando l’emoglobina, una molecola che lega l’ossigeno, che si scompone nell’eme. L’eme libero può causare infiammazioni significative e danni agli organi, portando a morbilità e mortalità. I ricercatori del St. Jude Children's Research Hospital hanno scoperto che NLRP12, un recettore innato per il riconoscimento del modello immunitario, è la molecola chiave responsabile dell'induzione della morte cellulare infiammatoria e della patologia in risposta all'eme combinato con altri danni cellulari o infezioni. La scoperta fornisce un nuovo potenziale bersaglio farmacologico per prevenire la morbilità in alcune malattie. La ricerca è stata pubblicata oggi su Cell.

Molte malattie infettive e infiammatorie, tra cui la malaria o le infezioni da virus SARS-CoV-2 e l’anemia falciforme, causano la rottura dei globuli rossi e la fuoriuscita del loro contenuto. Il processo, l'emolisi, rilascia l'emoglobina. Nel flusso sanguigno, l’emoglobina si scompone poi in una sostanza chiamata eme.

"Gli scienziati sanno da decenni che l'emolisi porta a danni agli organi, ma il meccanismo sottostante che guida la patologia non era chiaro", ha detto il co-primo autore Balamurugan Sundaram, Ph.D., Dipartimento di Immunologia di St. Jude. I ricercatori di St. Jude hanno trovato la risposta nel sensore immunitario innato, la proteina NLRP12.

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"La famiglia NLR contiene proteine ​​che sono note da anni per essere importanti nella malattia, ma a cosa molte di queste proteine ​​rispondono per l'attivazione e come questo influenzi la patologia è rimasto un mistero", ha detto l'autore corrispondente Thirumala-Devi Kanneganti, Ph.D. ., vicepresidente del Dipartimento di immunologia di St. Jude e direttore del Centro di eccellenza per l'immunità innata e l'infiammazione. "Dopo una ricerca durata vent'anni per individuare l'innesco di NLRP12 e la specifica via di segnalazione che ha attivato, abbiamo scoperto che l'eme, combinato con componenti specifici di infezione o danno cellulare, può attivare NLRP12 per provocare la morte delle cellule infiammatorie e la patologia nella malattia. "

Il gruppo di St. Jude ha dimostrato che NLRP12 era la molecola immunitaria innata cruciale che guida la risposta alla morte cellulare infiammatoria indotta dall'eme. Ma l’eme da solo non era sufficiente per indurre l’espressione di NLRP12 e avviare il successivo processo di morte cellulare. Per innescare la produzione di NLRP12 e la morte cellulare era necessario anche un altro componente simultaneo, ad esempio un’infezione – un modello molecolare associato al patogeno (PAMP) – o un danno cellulare – come il rilascio di citochine. Queste combinazioni sono comuni durante le infezioni e le malattie.

"Abbiamo dimostrato che quando l'eme unisce le forze con altri PAMP o citochine, come il TNF, è molto letale", ha detto il co-primo autore Nagakannan Pandian, Ph.D., Dipartimento di Immunologia di St. Jude. "Due tipi di segnali entrano nella cellula e poi NLRP12 coinvolge molte altre proteine ​​come organizzatori per guidare la morte cellulare."

I ricercatori hanno dimostrato che NLRP12 recluta queste altre molecole per creare un PANoptosoma, un complesso di morte cellulare che induce una forma di morte cellulare infiammatoria innata chiamata PANoptosi. Il PANoptosoma contiene diverse molecole che inducono la morte cellulare, incluso l'inflammasoma, e i componenti del PANoptosoma caspasi-8 e RIPK3 sono centrali nel guidare la PANoptosi a valle dell'attivazione di NLRP12. È noto che l'iperattivazione della PANoptosi porta a malattie infiammatorie. Pertanto, NLRP12 costituisce un ponte diretto dall'emolisi alla malattia infiammatoria.

I ricercatori hanno anche scoperto che NLRP12 era altamente espresso in pazienti con varie malattie, comprese malattie tradizionalmente emolitiche, come l’anemia falciforme e la malaria, e infezioni, come SARS-CoV-2, influenza e polmonite batterica. Quando i ricercatori hanno eliminato il gene Nlrp12 nei topi, questi non sono più morti a causa del danno d'organo in un modello di malattia emolitica. Nel complesso, i risultati hanno mostrato che la PANoptosi mediata da NLRP12 è un fattore chiave di morbilità e mortalità.